Цели:

Идентифицировать высокоспецифичные антитела к цитруллинированному белку (АЦЦП), ассоциированные с интерстициальным заболеванием легких, ассоциированным с ревматоидным артритом (РА-ИЗЛ).

Методика:

Это вложенное исследование типа «случай-контроль» в рамках последовательного исследования Brigham RA, в котором сопоставлены случаи РА-ИЗЛ с контрольными случаями РА-безИЗЛ по времени сбора крови, возрасту, полу, продолжительности РА и статусу ревматоидного фактора. Уровни АЦЦП и антител к нативному белку измеряли с помощью мультиплексного анализа по сохраненной до развития РА-ИЗЛ сыворотке крови.

Отношение шансов (ОШ) рассчитывали с помощью модели логистической регрессии с 95% доверительными интервалами (ДИ) для РА-ИЗЛ с поправкой на проспективно собранные независимые переменные. Мы оценили площадь под кривыми с поправкой на оптимистичный прогноз (AUC), используя внутреннюю валидацию. С помощью коэффициентов модели сформировали оценку риска для РА-ИЗЛ.

Выводы:

Мы проанализировали 84 случая РА-ИЗЛ (средний возраст 67 лет, 77% женщин, 90% белых) и 233 контрольных случая РА-безИЗЛ (средний возраст 66 лет, 80% женщин, 94% белых). Мы идентифицировали шесть антител высокой специфичности, которые были связаны с РА-ИЗЛ. Изотипы антител и белки-мишени были следующими: IgA2 к цитруллинированному гистону 4 (ОШ 0,08 на логарифмически преобразованную единицу, 95% ДИ 0,03−0,22), IgA2 к цитруллинированному гистону 2A (ОШ 4,03, 95% ДИ 2,03−8,00), IgG к циклическому цитруллинированному филаггрину (ОШ 3,47, 95% ДИ 1,71−7,01), IgA2 к нативному циклическому гистону 2A (ОШ 5,52, 95% ДИ 2,38−12,78), IgA2 к нативному гистону 2A (ОШ 4,60, 95% ДИ 2,18−9,74) и IgG к нативному циклическому филаггрину (ОШ 2,53, 95% ДИ 1,47−4,34).

Уровни этих шести антител предсказывали риск развития РА лучше, чем все клинические факторы вместе взятые (AUC с поправкой на оптимистичный прогноз = 0·84 по сравнению с 0·73). Мы разработали оценку риска развития РА-ИЗЛ, объединив показатели по этим антителам с клиническими факторами (курение, активность заболевания, прием глюкокортикоидов, ожирение). При 50% прогнозируемой вероятности РА-ИЗЛ оценки риска как без (оценка=2·6), так и с (оценка=5·9) биомаркерами достигли специфичности ≥93% для РА-ИЗЛ.

Обсуждение результатов:

Оценка специфических АЦЦП и антител к нативному белку улучшают прогнозирование РА-ИЗЛ. Эти результаты свидетельствуют о причастности антител к синовиальному белку к патогенезу РА-ИЗЛ и предполагают клиническую пользу для прогнозирования РА-ИЗЛ после подтверждения во внешних исследованиях.

Финансирование:

Национальные институты здравоохранения.

Kronzer, V. L., Hayashi, K., Yoshida, K., Davis, J. M., 3rd, McDermott, G. C., Huang, W., Dellaripa, P. F., Cui, J., Feathers, V., Gill, R. R., Hatabu, H., Nishino, M., Blaustein, R., Crowson, C. S., Robinson, W. H., Sokolove, J., Liao, K. P., Weinblatt, M. E., Shadick, N. A., Doyle, T. J., Sparks, J. A.

The Lancet. Rheumatology, февраль 2023, том 5, N.2, стр. e77-e87

doi: 10.1016/s2665−9913(22)00380−0

Autoantibodies against citrullinated and native proteins and prediction of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: A nested case-control study

Background:

To identify fine specificity anti-citrullinated protein antibodies (ACPA) associated with incident rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease (RA-ILD).

Methods:

This nested case-control study within the Brigham RA Sequential Study matched incident RA-ILD cases to RA-noILD controls on time of blood collection, age, sex, RA duration, and rheumatoid factor status. A multiplex assay measured ACPA and anti-native protein antibodies from stored serum prior to RA-ILD onset. Logistic regression models calculated odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CI) for RA-ILD, adjusting for prospectively-collected covariates. We estimated optimism-corrected area under the curves (AUC) using internal validation. Model coefficients generated a risk score for RA-ILD.

Findings:

We analyzed 84 incident RA-ILD cases (mean age 67 years, 77% female, 90% White) and 233 RA-noILD controls (mean age 66 years, 80% female, 94% White). We identified six fine specificity antibodies that were associated with RA-ILD. The antibody isotypes and targeted proteins were: IgA2 to citrullinated histone 4 (OR 0.08 per log-transformed unit, 95% CI 0.03−0.22), IgA2 to citrullinated histone 2A (OR 4.03, 95% CI 2.03−8.00), IgG to cyclic citrullinated filaggrin (OR 3.47, 95% CI 1.71−7.01), IgA2 to native cyclic histone 2A (OR 5.52, 95% CI 2.38−12.78), IgA2 to native histone 2A (OR 4.60, 95% CI 2.18−9.74), and IgG to native cyclic filaggrin (OR 2.53, 95% CI 1.47−4.34).

These six antibodies predicted RA-ILD risk better than all clinical factors combined (optimism-corrected AUC=0·84 versus 0·73). We developed a risk score for RA-ILD combining these antibodies with the clinical factors (smoking, disease activity, glucocorticoid use, obesity). At 50% predicted RA-ILD probability, the risk scores both without (score=2·6) and with (score=5·9) biomarkers achieved specificity ≥93% for RA-ILD.

Interpretation:

Specific ACPA and anti-native protein antibodies improve RA-ILD prediction. These findings implicate synovial protein antibodies in the pathogenesis of RA-ILD and suggest clinical utility in predicting RA-ILD once validated in external studies.

Funding:

National Institutes of Health.