Что уже известно по этой теме
Сиртуины — семейство никотинамидадениндинуклеотид зависимых белков.

Активность сиртуина-6 значительно снижается в стареющих хондроцитах, что способствует катаболическим сигнальным процессам, участвующим в развитии и прогрессировании остеоартрита (ОА).
Сиртуин-6 регулирует множество путей, необходимых для гомеостаза хондроцитов, но влияние его дефицита на развитие ОА in vivo и специфические ответственные механизмы, связанные с ним, остаются в значительной степени неисследованными.

Что дополняет это исследование
Специфичный для хряща дефицит сиртуина-6 усиливает посттравматический ОА и ускоряет возрастной ОА у мышей.
Истощение хондроцитарного сиртуина-6 значительно подавляет передачу сигналов инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и подавляет регуляцию множества компонентов внеклеточного матрикса хряща, включая коллаген COL2A1.
Генетическая и фармакологическая активация сиртуина-6 способствует выживанию и проанаболической активации ИФР-1 в хондроцитах человека.

Как это исследование может повлиять на научные исследования, практику или дальнейшую стратегию
Сигнальная ось сиртуина-6 и ИФР-1 является важным медиатором целостности хряща и фенотипа хондроцитов.
Таргетная терапия, повышающая активность сиртуина-6 хондроцитов во время старения и в ответ на травму, представляет собой новую стратегию снижения тяжести ОА.

Цель

Предыдущие исследования показали, что активность сиртуина-6 подавляется в старых хондроцитах, что делает клетки восприимчивыми к катаболическим сигнальным явлениям, связанным с остеоартритом (ОА). Целью этого исследования было определить влияние дефицита сиртуина-6 на развитие посттравматического и ассоциированного с возрастом ОА у мышей.

Методы

Мышам-самцам с дефицитом сиртуина-6, специфичным для хряща, и интактной контрольной группе по сиртуину-6 в возрасте 16 недель была проведена дестабилизация медиального мениска (ДММ) или фиктивная операция (плацебо), а тяжесть ОА была проанализирована через 6 и 10 недель после операции. Ассоциированный с возрастом ОА оценивали у мышей в возрасте 12 и 18 месяцев. Тяжесть ОА анализировали с помощью микро-компьютерной томографии, гистоморфометрии и оценки структуры суставного хряща, окрашивания толуидиновым синим и образования остеофитов. Пути, регулируемые сиртуином-6, были проанализированы в хондроцитах человека с помощью РНК-секвенирования, ПЦР в реальном времени и иммуноблоттинга.

Результаты

У мышей с дефицитом сиртуина-6 степень тяжести ОА, вызванного ДММ, была более выраженной, а ОА, связанный с возрастом, прогрессировал быстрее по сравнению с контрольной группой, что говорит о усиленном повреждении хряща, образованием остеофитов и склерозом субхондральной кости. В хондроцитах РНК-секвенирование показало, что истощение сиртуина-6 значительно подавляет экспрессию генов внеклеточного матрикса хряща (например, коллагена COL2A1) и анаболического фактора роста (например, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1)). Исследования усиления и потери функции в хондроцитах показали, что истощение сиртуина-6 ослабляется, тогда как сверхэкспрессия аденовируса или индуцированная MDL-800 активация сиртуина-6 способствует передаче сигналов ИФР-1 путем увеличения фосфорилирования Aktser473.

Выводы

Дефицит сиртуина-6 увеличивает тяжесть посттравматического и возрастного ОА in vivo. Сиртуин-6 глубоко регулирует проанаболический и способствующий выживанию сигнальный путь IGF-1/Akt и предполагает, что сохранение оси SIRT6/IGF-1/Akt может быть необходимо для защиты хряща от ОА, связанного с травмами или возрастом. Таргетная терапия, направленная на повышение функции сиртуина-6, может представлять собой новую стратегию замедления или остановки ОА.

John A Collins, James Kim, Ashley Coleman, Abreah Little, Matheus M Perez, Emily J Clarke, Brian Diekman, Mandy J Peffers, Susanna Chubinskaya, Ryan E Tomlinson, Theresa A Freeman, Richard F Loeser
Annals of the Rheumatic Diseases, October 2023; Volume 82, pp.1464−1473
10.1136/ard-2023−224 385

Cartilage-specific Sirt6 deficiency represses IGF-1 and enhances osteoarthritis severity in mice

Objectives

Prior studies noted that chondrocyte SIRT6 activity is repressed in older chondrocytes rendering cells susceptible to catabolic signalling events implicated in osteoarthritis (OA). This study aimed to define the effect of Sirt6 deficiency on the development of post-traumatic and age-associated OA in mice.

Methods

Male cartilage-specific Sirt6-deficient mice and Sirt6 intact controls underwent destabilisation of the medial meniscus (DMM) or sham surgery at 16 weeks of age and OA severity was analysed at 6 and 10 weeks postsurgery. Age-associated OA was assessed in mice aged 12 and 18 months of age. OA severity was analysed by micro-CT, histomorphometry and scoring of articular cartilage structure, toluidine blue staining and osteophyte formation. SIRT6-regulated pathways were analysed in human chondrocytes by RNA-sequencing, qRT-PCR and immunoblotting.

Results

Sirt6-deficient mice displayed enhanced DMM-induced OA severity and accelerated age-associated OA when compared with controls, characterised by increased cartilage damage, osteophyte formation and subchondral bone sclerosis. In chondrocytes, RNA-sequencing revealed that SIRT6 depletion significantly repressed cartilage extracellular matrix (eg, COL2A1) and anabolic growth factor (eg, insulin-like growth factor-1 (IGF-1)) gene expression. Gain-of-function and loss-of-function studies in chondrocytes demonstrated that SIRT6 depletion attenuated, whereas adenoviral overexpression or MDL-800-induced SIRT6 activation promoted IGF-1 signalling by increasing Aktser473 phosphorylation.

Conclusions

SIRT6 deficiency increases post-traumatic and age-associated OA severity in vivo. SIRT6 profoundly regulated the pro-anabolic and pro-survival IGF-1/Akt signalling pathway and suggests that preserving the SIRT6/IGF-1/Akt axis may be necessary to protect cartilage from injury-associated or age-associated OA. Targeted therapies aimed at increasing SIRT6 function could represent a novel strategy to slow or stop OA.