Цель:

Лечение подагры аллопуринолом эффективно в отношении снижения уровня мочевой кислоты и частоты острых приступов подагры. В нескольких наблюдательных исследованиях сообщалось о значительном снижении смертности при применении аллопуринола с большими различиями в результатах. Степень систематической ошибки в этих исследованиях, в частности, зависимой от времени наблюдения (к примеру, ошибка длительности интервала наблюдения — в том случае, когда интервал последующего наблюдения заведомо меньше, чем требуется для полного представления о явлении), неясна.

Методика:

Мы изучили литературу с целью выявления всех наблюдательных исследований, в которых сообщалось о влиянии аллопуринола по сравнению с его отсутствием на смертность от всех причин.

Результаты:

Мы обнаружили 12 наблюдательных исследований, из которых на три повлияла ошибка длительности периода наблюдения и на три — систематическая ошибка, связанная с периодом вне наблюдения, тогда как в остальных шести исследованиях систематические ошибки, связанные со временем, были исключены. Снижение смертности от всех причин при использовании аллопуринола наблюдалось в исследованиях с систематической ошибкой длительности периода наблюдения с объединенным отношением рисков смерти, связанной с аллопуринолом, равным 0,71 (95% ДИ: 0,50−1,01), и в исследованиях с систематической ошибкой, связанной с периодом до наблюдения (объединенное отношение рисков 0,62; 95% ДИ: 0,56−0,67). В шести исследованиях, в которых удалось избежать этих систематических ошибок, было обнаружено отсутствие влияния аллопуринола на смертность (объединенное отношение рисков 0,99; 95% ДИ: 0,87−1,11), хотя отсутствие анализа, основанного на приверженности к лечению, могло несколько ослабить эффект.

Выводы:

Наблюдательные исследования важны для получения доказательств из данных реальной практики о воздействии лекарственных препаратов. Наблюдательные исследования, в которых сообщалось о значительном снижении смертности при применении аллопуринола, не могут быть использованы в качестве доказательств, главным образом из-за связанных со временем систематических ошибок, которые, как правило, значительно преувеличивают потенциальную пользу лечения. В настоящее время проводится рандомизированное исследование ALL-HEART, в котором проводят сравнение терапии аллопуринолом с обычным лечением, в котором будут представлены надежные доказательства этого основного результата в отношении смертности.

Samy Suissa , Karine Suissa , Marie Hudson

Arthritis Rheumatol. 2021 Mar 1

doi: 10.1002/art.41 710

PMID: 33 645 906

Effectiveness of allopurinol on reducing mortality: Time-related biases in observational studies

Objective:

The treatment of gout with allopurinol is effective at reducing urate levels and the frequency of flares. Several observational studies reported important reductions in mortality with allopurinol use, with wide variations in results. The extent of bias in these studies, particularly time-related biases such as immortal time bias, is unclear.

Methods:

We searched the literature to identify all observational studies reporting on the effect of allopurinol versus non-use on all-cause mortality.

Results:

We identified 12 observational studies, of which three were affected by immortal time bias and three by immeasurable time bias, while the remaining six studies avoided these time-related biases. Reductions in all-cause mortality with allopurinol use were observed among the studies with immortal time bias, with a pooled hazard ratio of death associated with allopurinol of 0.71 (95% CI: 0.50−1.01) and those with immeasurable time bias (pooled hazard ratio 0.62; 95% CI: 0.56−0.67). The six studies that avoided these biases found a null effect of allopurinol on mortality (pooled hazard ratio 0.99; 95% CI: 0.87−1.11), though the lack of an analysis based on treatment adherence could have attenuated somewhat the effect.

Conclusion:

Observational studies are important to provide evidence from real-world data on medication effects. The observational studies reporting significantly decreased mortality with allopurinol use cannot be used as evidence, mainly because of time-related biases that tend to greatly exaggerate the potential benefit of treatments. The ALL-HEART randomised trial, currently underway, comparing allopurinol versus usual care, will provide reliable evidence on this major outcome of mortality.