Дегенеративные заболевания суставов, особенно остеоартрит (ОА), приводят к стойким болям и инвалидности, а также к высоким издержкам для общества. Тем не менее, молекулярные механизмы ОА до сих пор полностью не объяснены. ОА характеризуется разрушением хряща и потерей внеклеточного матрикса (ВКМ).
Принято считать, что существует связь между провоспалительными цитокинами и развитием ОА, с повышением экспрессии матриксной металлопротеиназы (ММП), дезинтегрина и тромбоспондиновой металлопротеиназы (ADAMTS). В последнее десятилетие мезенхимальные стволовые клетки (МСК) изучались как новый метод лечения ОА.
Было высказано предположение, что паракринная секреция трофических факторов, в которых экзосомы играют решающую роль, вносит вклад в механизм лечения ОА на основе МСК. Паракринная секреция экзосом может играть роль в восстановлении суставной ткани, а также в лечении других заболеваний на основе МСК. Экзосомы, выделенные из различных стволовых клеток, могут способствовать регенерации тканей сердца, конечностей, кожи и других тканей.
Недавние исследования показали, что экзосомы (или подобные частицы), полученные из МСК, могут подавлять развитие ОА. Здесь мы впервые суммируем недавние результаты исследований различных экзосом, полученных из МСК, и их эффективности в лечении ОА. Более того, мы отмечем вероятные механизмы действия экзосом при ОА.
Elaheh Mianehsaz, Hamid Reza Mirzaei, Maryam Mahjoubin-Tehran, Alireza Rezaee, Roxana Sahebnasagh, Mohammad Hossein Pourhanifeh, Hamed Mirzaei, Michael R Hamblin
Stem Cell Research & Therapy, 2019 November 21; Volume 10(1), p. 340
DOI: 10.1186/s13287−019−1445−0
Mesenchymal stem cell-derived exosomes: a new therapeutic approach to osteoarthritis?
Degenerative disorders of joints, especially osteoarthritis (OA), result in persistent pain and disability and high costs to society. Nevertheless, the molecular mechanisms of OA have not yet been fully explained. OA is characterized by destruction of cartilage and loss of extracellular matrix (ECM).
It is generally agreed that there is an association between pro-inflammatory cytokines and the development of OA. There is increased expression of matrix metalloproteinase (MMP) and «a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs» (ADAMTS).
Mesenchymal stem cells (MSCs) have been explored as a new treatment for OA during the last decade. It has been suggested that paracrine secretion of trophic factors, in which exosomes have a crucial role, contributes to the mechanism of MSC-based treatment of OA. The paracrine secretion of exosomes may play a role in the repair of joint tissue as well as MSC-based treatments for other disorders.
Exosomes isolated from various stem cells may contribute to tissue regeneration in the heart, limbs, skin, and other tissues. Recent studies have indicated that exosomes (or similar particles) derived from MSCs may suppress OA development.
Herein, for first time, we summarize the recent findings of studies on various exosomes derived from MSCs and their effectiveness in the treatment of OA. Moreover, we highlight the likely mechanisms of actions of exosomes in OA.
Рис. 1. Биогенез экзосом и его связь с остеоартритом.
Клатрин-зависимый путь или клатрин-независимый путь первоначально опосредуют эндоцитоз на липидном рафте. Эндоцитарные везикулы содержат сигнальные белки, рецепторы факторов роста, онкопротеины в сочетании с нормальными мембранными белками, включая тетраспанины (например, CD9, CD63 и CD81), MHC I и II, и молекулы адгезии (например, кадгерины, интегрины). Биогенез экзосом происходит через эндосомную сеть в эндосомных сортировочных комплексах, необходимых для ESCRT-независимых или ESCRT-зависимых путей. Распространение внутрь MVB продуцирует внутрипросветные пузырьки (экзосомы). Некоторые цитоплазматические молекулы (например, белки теплового шока, убиквитин-родственные белки, мРНК, микроРНК [miRNA], белки цитоскелета) и ядерные молекулы (например, длинные некодирующие РНК [lncRNA], транскрипционные факторы, ДНК) могут быть загружены в MVB посредством стадийно-специфические пути, некоторые из которых зависят от типа остеоартрита. Более того, слияние мультивезикулярных телец с плазматической мембраной приводит к высвобождению экзосом путем экзоцитоза. В секретируемых экзосомах присутствует большое количество Rab GTPases (таких как Rab11 / 35, Rab7 и Rab27). В конце концов, полученные из МСК экзосомы транспортируются в микросреду остеоартрита, где они модулируют остеоартрит.
ESCRT — эндосомальные сортировочные комплексы, необходимые для транспортировки; MHC — главный комплекс гистосовместимости; MSCs — мезенхимальные стволовые клетки; MVB — мультивезикулярные тельца; rER — грубая эндоплазматическая сеть; sER — гладкая эндоплазматическая сеть; Rab — связывание сопряжённое с Ras.
