Остеоартрит (ОА) — наиболее распространённое хроническое заболевание суставов, связанное с возрастом. ОА, долгое время считавшийся болезнью «изнашивания», сейчас рассматривается как воспалительное заболевание низкой степени, которое поражает все ткани сустава, включает деградацию хряща, ремоделирование костей, остеофиты и синовит.

Процесс, называемый воспалением, характеризуется сочетанием «слабого воспаления», глубоких изменений внутриклеточных механизмов и снижения эффективности иммунной системы с возрастом. Активация врождённого иммунитета играет решающую роль в развитии и прогрессировании ОА.

Врождённый иммунитет, включая активацию инфламмасом, запускается небольшими эндогенными молекулами, называемыми аларминами или молекулярными паттернами, связанными с повреждениями (DAMP). Эти молекулы высвобождаются во внеклеточную среду после клеточного стресса или повреждения, связываются с рецепторами распознавания патогенов (PRR), такими как toll-подобные рецепторы (TLR) и рецепторы конечных продуктов гликирования (RAGE), и активируют секрецию провоспалительных факторов, приводящих к воспалению суставов.

Кроме того, такое асептическое воспаление запускает клеточное старение, которое характеризуется секреторным фенотипом, связанным со старением (SASP). Понимание существенных возрастных изменений суставных тканей, влияющих на патогенез ОА, имеет решающее значение для улучшения качества жизни пожилых людей в контексте увеличения продолжительности жизни. В этом обзоре основное внимание будет уделено возрастному асептическому воспалению при ОА и выделены различные инновационные и многообещающие методы лечения, направленные на механизмы старения.

Marion Millerand, Francis Berenbaum, Claire Jacques

Clinical and Experimental Rheumatology, Sep-Oct 2019, Volume 37 Suppl 120(5), pp 48−56

PMID: 1 621 566

eng

Danger signals and inflammaging in osteoarthritis

Osteoarthritis (OA) is the most common age-related chronic and disabling joint disease. Long considered to be a «wear and tear» disease, OA is now seen as a low-grade inflammation disease that affects all tissues of the joint, involving cartilage degradation, bone remodelling, osteophytes, and synovitis. The process, called inflammaging, is characterised by the association of low-grade inflammation, profound changes in intra-cellular mechanisms, and the decreased efficiency of the immune system with ageing.

The activation of innate immunity plays a critical role in the development and progression of OA. Innate immunity, including inflammasome activation, is triggered by small endogenous molecules called alarmins or damage-associated molecular patterns (DAMPs).

These molecules are released in the extracellular media after cell stress or damage, bind to pathogen-recognition receptors (PRRs), such as Toll-like receptors (TLRs) and the receptor for advanced glycation end products (RAGE), and activate the secretion of pro-inflammatory factors, leading to joint inflammation. Moreover, such sterile inflammation triggers cell senescence, characterised by a senescence-associated secretory phenotype (SASP).

Understanding the substantial age-related changes of joint tissues that influence the pathogenesis of OA is critical to improving the quality of life of elderly people in the context of increased life expectancy. This review will focus on age-related sterile inflammation in OA and highlight the various innovative and promising therapies targeting the mechanisms of aging.

Рис. 1. Поддержание асептического воспалительного процесса посредством DAMPS и AGE за счёт активации SASP стареющими клетками и ассоциированными терапевтическими мишенями в суставе при остеоартрите (ОА). ОА и старение имеют общую характеристику — хроническое асептическое воспаление слабой степени. Возникающий синовит провоцирует высвобождение сигналов повреждения активированными синовиальными клетками, DAMPS (HMGB1, S100, мочевая кислота). Более того, присутствие AGE на фибриллах коллагена увеличивается с возрастом. Накопление AGE и DAMPS в суставе индуцирует воспалительные пути MAPK и NF-κB в стареющих клетках через активацию джвух основных типов рецепторов — RAGE и TLR, а также инфламмасомы NLRP3. Затем стареющие клетки совместно выделяют провоспалительные и прокатаболические факторы (цитокины, хемокины, матриксные металлопротеиназы), что называется «секреторным фенотипом, связанным со старением» (SASP). Эти медиаторы, высвобождаемые в синовиальной жидкости, усугубляют воспаление синовиальной оболочки и разрушение хряща, что приводит к возникновению петли положительной обратной связи. В совокупности это явление усиливает и поддерживает порочный круг воспаления в суставе. Несколько новых терапевтических стратегий находятся в стадии исследования: ингибирование RAGE растворимым RAGE, ингибирование TLR4 и NLRP3 с помощью специфических ингибиторов и специфическое уничтожение стареющих клеток, называемого «сенолизом».
Fig. 1. Sustaining of sterile inflammation process by the DAMPS and AGEs through the activation of the SASP by senescent cells and associated therapeutic targets in joint during OA. Osteoarthritis (OA) and aging share a common characteristic: a chronic, sterile low grade inflammation. The resulting synovitis provokes the release of damage signals by activated synovial cells, the DAMPS (HMGB1, S100, Uric acic). Moreover, the presence of AGEs on collagen fibrils increases through aging. AGEs and DAMPS accumulation in the joint induce MAPK and NF-κB inflammatory pathways in senescent cells through the activation of 2 main types of receptors, RAGE and the TLRs as well as the NLRP3 inflammasome. Then, senescent cells of the joint release pro-inflammatory and pro-catabolic factors (cytokines, chemokines, Matrix Metalloproteinases), which is called «senescence-associated secretory phenotype» (SASP). These mediators released in the synovial fluid worsen the inflammation of the synovium and the cartilage breakdown, leading to a positive-feedback loop. Taken together this phenomenon enhances and sustains a vicious circle of inflammation in the joint. Few emerging therapeutic strategies are under investigations and focus on inhibiting RAGE with soluble RAGE, TLR4 and NLRP3 with specific inhibitors and kill specifically the senescent cell called «senolyse».